당뇨병의 병태생리에 대하여

인슐린의 생산 및 분비 감소와 표적 조직에서 인슐린 활성 감소가 당뇨병의 증상 발현에 관여하여 인슐린의 결핍과 글루카곤 농도의 상승으로 인슐린/글루카곤 비의 감소는 간에서 당 신생이 증가하고, 혈장 인슐린 농도의 절대적 감소로 말초조직에서 포도당 이용이 감소하여 기저상태 및 식후 고혈당이 발생합니다. 에피네프린, 노르에피네프린, 코르티솔, 성장호르몬, 안 지오텐진, 바소프레신 등 스트레스성 호르몬의 분비 증가도 당뇨병성 케톤산증 발생에 기여하며 혈당을 상승시키는 효과는 인슐린 부족 때 더욱 뚜렷해지고 심한 고글루카곤혈증은 당요병성 케톤산증 외에도 감염, 심근 경색증, 손상 또는 화상 등에서 볼 수 있습니다. 때로는 높은 농도의 스트레스 호르몬 효과로 인하여 경도의 인슐린 비의존형 당뇨병 상태에서 인슐린 의존형 당뇨병으로 전환될 수 있고 심한 경우는 당뇨병성 케톤산증이 발생하기도 합니다. 인슐린과 글루카곤 같은 펩티드 호르몬은 세포 표면에 있는 수용체와 결합하여 작용을 나타냅니다. 인슐린 수용체는 대칭적인 펩타이드 이합체로서 두 개씩의 알파 및 베타 아 단위로 구성되어 있습니다. 알파 아 단위는 분자량이 125~135KD로 베타 아 단위와 다이설파이드 결합을 이루고 인슐린이 결합하는 부위로써 세포 외면에 노출되어 있으며 베타 아 단위는 분자량이 95KD로 타이로신 키나아제로 작용하여 인슐린 수용체의 효과를 나타냅니다. 

 

인슐린과 수용체가 생물학적 효과를 나타내는 기전은 아직까지는 불명확하나 인슐린의 생물학적 효과는 다음과 같습니다.

(1) 지방 분해 억제

(2) 단백질 합성과 지방 합성 자극

(3) 포도당, 아미노산, 이은 수송의 활성화

(4) 당원 합성 효소, 리파제(lipase), 피루브염탈수소효소(pyruvate dehydrogenase)의 탈 인산화

(5) 리보솜 S6(ribosomal S6), 아데노신삼인산 시트레이트-라이 아제(ATP citrate-lyase)와 아세틸 Co-A 카르복실라아제(acetyl-CoA carboxylase)의 세린(serine)이 인산화

(6) 세포 성장 촉진

(7) 지방과 근육의 인슐린 민감성 당 수송체(GLUT 4), 인슐린 유사 성장인자-Ⅱ 같은 단백질의 재분포

(8) 일부 효소의 유전자 표현의 자극

(9) 글루카곤의 유전자 표현 억제

인슐린 수용체에 인슐린이 결합하면 수용체의 베타 아 단위의 타이로신 단백 키나아제가 활성화됩니다. 베타 아 단위가 자가 인산화되면 다른 키나아제 활성도를 증가시킵니다. 간에서 인슐린은 포스포디에스테라제(phosphodiesterase) 활성도를 증가시켜 cAMP를 감소시키고, 간 당 생성에 대한 주작용은 cAMP 의존성 키나아제를 억제함으로써 이루어지며 글루카곤 작용과는 반대입니다. 글루카곤은 세포 표면에 있는 글루카곤 수용체와 결합하여 대사 작용을 나타냅니다. 글루카곤 수용체는 구아닌 누 클레어티드 결합조절 단백과 반응하여서 Gs의 알파 아 단위를 유리시켜 사이클라제를 활성화시키고 다른 G 단백 인구 아닌 누글레오 티드 결합 단백(Gi)는 사이클라제의 작용을 방해합니다. 간에서 cAMP 농도는 글루카곤 주입 후 수초 내에 상승하며 합성 효소 아데닐레이트 사이클라제와 분해효소 포스포 디에스라제의 활성에 의해 최종 수준이 결정됩니다. 글루카곤은 다른 수용체를 통하여 cAMP와는 무관하게 포스파티딜이노시톨4, 5-이 인산염, 칼슘 이온 농도를 상승시키고 단백 키나아제 C를 활성화할 것으로 생각됩니다. cAMP 의존성 단백 키나아제의 불활성형에 cAMP가 결합되면 단백 키나아제가 활성화되어서 글루카곤의 작용을 나타냅니다. 활성화된 cAMP 의존성 단백키나제는 일련의 세포 내 효소의 인산화를 촉진하고 인산화되면 효소 기능에 변화가 옵니다. 생체 외에서 글루카곤 효과는 수 분 내에 일어나지만 인슐린에 의한 반전은 더 느리게 일어납니다. 인슐린과 글루카곤은 인산화와 탈인 산화 반을을 통하여 일차적으로 조절 효과를 나타내지만 여러 가지 효소의 합성을 조절하여서 장기간 효과를 나타냅니다. 글루카곤은 케톤체 생성을 유도하고 간에서의 지질 생성을 억제합니다. 이 과정은 지방산 합성 경로의 첫 번째 매개체인 말로 닐의 간 내 농도를 감소시켜 이루어진다. 말로닐 CoA의 간 내 농도를 감소시켜서 이루어집니다. 말로닐 CoA의 간 내 농도를 감소시켜서 이루어집니다. 말로닐 CoA는 카르니틴 팔미토일 전환효소-I의 길항제입니다. 이 효소는 지방사에 아실 Co-A를 지방산 아실 카르니틴으로 에스테르 화시키며 지방산 아실 카르니틴은 미토콘드리아로 들어가서 케톤으로 베타 산화되는 물질입니다. 해당작용과 아세틸 CoA 카르복실라제의 억제로 인하여 포도당에서 아세틸 CoA 로의 기질 흐름이 차단되기 때문에 말로닐 CoA의 간 내 농도가 감소하게 됩니다. 글루카곤의 농도가 증가하면 말로닐 Co-A 농도가 빠르게 감소하게 되고 아세 토 아세테이트와 베타 부틸산 합성이 가속화되고 동시에 인슐린 결핍으로 지방 세포의 분해가 증가하여 간에서 지방산과 지방산 아실 Co-A 농도가 상승하게 됩니다. 글루카곤에 의해 매개되는 다른 작용으로 카르니틴의 간 내 농도가 높아집니다. 지방산 아실 Co-A 와 카르니틴의 농도의 증가, 그리고 카르니틴 팔미 톨 전이 효소-Ⅰ의 활성화로 케톤 생성이 왕성하게 됩니다.