당뇨병에서의 췌장 소도 세포의 기능이란? 2편

공복시 고혈당이 나타나는 시기에 포도당 자극에 의한 인슐린 반응의 선택적 장애는 부분적으로 베타 세포에서 포도당 수송체 활성의 감소로 추측되며 정맥 당부하 후 급성 혹은 초기 인슐린 반응의 소실은 모든 당뇨병 환자에서 관찰됩니다. 인슐린 비의존형 당뇨병 환자에서 글루카곤의 분비 이상도 증명되어 있습니다. 일반적으로 기저 상태의 글루카곤은 정상 범위에 속하지만 당뇨병의 고혈당 상태를 고려하면 비정상적으로 상승하어 있다고 할 수 있습니다. 정맥 당부하 시 정상적인 글루카곤 분비의 억제에도 장애가 있어서 정상인에게 동일한 고혈당은 유도하면 혈장 글루카곤이 공복시보다 더 감소하므로 당뇨병 환자에게서의 혈장 글루카곤은 상대적으로 증가하어 있습니다. 인슐린 비의존형 당뇨병 환자에게서 경구 당부하 후 관찰되는 인슐린 반응의 소실 정도와 비슷하게 포도당에 의한 글루카곤 분비의 억제가 결여되어 있습니다. 혈당 상승에 따른 글루카곤 분비의 억제가 결여되어 있습니다. 혈당 상승에 따른 글루카곤 분비 억제의 장애는 인슐린 의존형 당뇨병에서와 같이 외부에서 적절히 인슐린을 투여하면 개선 혹은 교정됩니다. 그러나 비만형 인슐린 비의존형 당뇨병 환자에서의 인슐린에 대한 고글루카곤혈증의 반응이 둔화하어 있습니다. 인슐린 비의존형 당뇨병에서 글루카곤이 상승하여 있어도 케톤산증이 유발되지 않는 이유는 혈장 인슐린이 지방 분해를 억제할 만하고 간에서의 글루카곤 저항성이 관여할 것으로 생각됩니다. 인슐린 저항성은 인슐린 비의존형 당뇨병에서 특징적이며 2가지 기전으로 발생합니다. 고혈당이 없는 비만한 사람 중에서도 인슐린 저항성이 발생하므로 지방 과다는 비만형 인슐린 비의존형 당뇨병 환자에서 인슐린 저항성 발생의 한 원인이 됩니다. 알록산으로 유도한 당뇨병 개나 인슐린 의존형 당뇨병 환자에게서처럼 비만증이 없는 고혈당 시기에서도 인슐린 저항성이 존재하므로 인슐린 비의존형 당뇨병 환자에게서는 비만증 및 고혈당과 관련한 인슐린 저항성이 공존함을 시사합니다. 인슐린 의존형 당뇨병에서 베타 세포 기능이 일부 남아있는 경우에는 인슐린 감수성이 더 커서 식사 요법, 경구혈당강하제, 적극적인 인슐린 치료로 혈당을 정상화하면 베타 세포 기능이 개선되고 인슐린 저항성이 감소합니다.

 

 

이렇게 적극적인 인슐린 치료에 의해 인슐린 저항성이 개선되는 소견은 고혈당 자체 혹은 관련된 대사 이상이 말초 조직에서 인슐린 효과를 저해할 가능성을 시사하며 역으로 인슐린 결핍이 인슐린 저항성과 고혈당의 원인에 관여할 것으로 생각됩니다. 비만증과 관련된 인슐린 저항성은 고인슐린혈증의 존재 및 단핵 세포, 적혈구 세포, 지방 세포를 이용한 실험에서 증명된 인슐린 수용체 수 감소에 있습니다. 수용체와 매개되는 구성 성분의 특징은 인슐린 용량-반응 곡선이 우측으로 편취되어 포도당 수송이 정상적인 최대 비율에는 도달하지만, 높은 인슐린 농도가  필요하게 되고 인슐린 수용체 수의 감소는 인슐린 농도를 상승시켜 극복할 수 있습니다. 포도당 수송의 결함이 인슐린 농도 증가에서 극복되지 않는다면 수용체 결합 후 결함에 의한 인슐린 저항성으로 생각하고, 이는 인슐린 수용체 알파 이단위에 인슐린이 결합 함에도 하지만 인슐린 수용체의 베타 이단위에 있는 타이로신 키나아제가 활성화되지 않기 때문이라고 추정합니다. 소도세포 장애와 말초에서 인슐린 저항성이 인슐린 비의존형 당뇨병에 모두 존재하고 어느 것이 선행하는가에 대해서는 확실히 알려지지 않았습니다. 당뇨병이 없는 것이 피마 인디언 산모에서 태어나 생후 7개월 이내에 다양한 원인으로 사망한 비 비만형 영아의 부검사에 췌장 베타 세포 중량이 증가한 소견이 있으므로 일차적인 소도세포 장애가 고인슐린혈증으로 나타난 것으로 생각합니다. 이론적으로 고인슐린혈증은 인슐린 수용체를 하향조절 하여 인슐린 저항성을 초래합니다. 고인슐린혈증이 오는 이유는 베타 세포에서 정상적으로 높은 Km -상수를 갖는 포도당 수송체가 낮은 Km-상수를 갖는 포도당 수송체로 대체되기 때문입니다. 낮은 Km-상수를 갖는 포도당 수송체는 혈당이 낮은 농도에서 높은 비율로 포도당을 수송하여서 인슐린의 과분비를 자극합니다. 인슐린 저항성에 따른 고혈당은 이차적으로 소도 세포에 손상을 주어 소도 세포 기능 감소를 초래하는데 고혈당의 베타 세포 기능에 대한 직접적인 효과는 인슐린 비의존형 당뇨병 환자에게서 식사요법, 설폰 요소제, 적극적인 인슐린 치료 등으로 혈당을 정상화했을때, 인슐린 반응이 빠르게 개선된다는 점에서 추측할 수 있습니다. 인슐린 비의존형 당뇨병 환자의 특징적인 인슐린 분비 장애와 말초조직에서의 인슐린 저항성의 간략한 설명은 1단계로 고인슐린혈증과 인슐린 저항성이 존재하지만 혈당은 정상범위이고 2단계는 인슐린 저항성이 점점 심해져서 내당능 장애가 식후 고혈당으로 나타나며 3단계는 인슐린 저항성은 큰 변화가 없으나 인슐린 분비 능의 감소로 공복 시 고혈당이 나타난다는 것입니다. 즉 대부분의 환자에서 초기 병변으로 인슐린 저항성이 나타나고 이를 극복하기 위한 인슐린 분비 증가로 베타 세포가 탈진되거나 혹은 고혈당 자체가 직접적으로 베타 세포에 손상을 주어 인슐린 분비 능에 장애가 나타난다고 합니다.