당뇨병의 만성 합병증의 병인의 분류

당뇨병의 만성 합병증은 크게 미세혈관병증, 거대혈관병증 및 신경병증으로 나누며 미세혈관 병증은 당뇨병성 망막병증과 명백하고 확실한 증거로 신경병증은 말초신경, 자율신경 또는 뇌신경 장애이며 거대혈관병증은 가속화된 죽상동맥경화증으로 나타납니다. 합병증의 병인에는 몇 가지 가설들이 있지만 여러 가지의 복합적이고 지속해서 작용하여 만성 합병증을 일으키는 것으로 생각되고 있습니다. 일반적으로 당뇨병의 조직이이 불량한 경우 합병증은 더욱 자주 오는 것으로 생각되고 있으며 엄격한 혈당 관리는 당뇨병의 만성 합병증을 예방하는 가장 기본적인 수단으로 여겨지고 있습니다.

 

 

1. 만성 합병증의 병인

당뇨병성 만성 합병증으로 인한 여러 증상과 표현 및 기관의 기능적 이상은 서서히 진행되는 전신적인 혈관계의 이상으로 인하게 된다는 것을 알게 된 뒤로 diabetic angiopathy라는 개념이 생겨났습니다. 혈관계에 오는 구조적인 변화 중 기저막의 변화가 가장 기본적이고 중요한 이상입니다. 기저막의 이상은 전신 혈관뿐만 아니라 비 혈관성 기저막에도 오게 되지만 혈관계에 그 타격이 크며 미세 혈관계는 큰 손상을 당하게 됩니다. 대혈관과 소혈관에는 전신적인 기저막의 비 후와 기능 이상이 점진적으로 오게 되어 장기의 기능이 마비되고 임상적인 증상이 나타나게 됩니다. 또한 당뇨병에서의 혈류의 변화하게 따른 병인도 나타나게 되는데 당뇨병 환자의 점도는 증가하어 있으며 적혈구의 변형능력(deformability)이 떨어져 있어 혈관 내에서 순환 중에 세동맥 내에서 aggregation을 이루어 혈 역동학적인 손상을 내피세포에 주게 됩니다. 혈소판 기능과 혈장 단백의 이상으로는 당뇨병 환자의 혈소판은 응집 유발 물질에 대한 민감도가 증가되어 있고 혈소판의 수명은 정상인과 비교하면 단축되어 있습니다. 또한 섬유 소원, Von Willebrand factor 등의 응고 인자가 증가하여 있습니다. 만성 합병증의 병인으로 당화산물을 얘기할 수 있습니다. 세포, 세포의 물질, 조직 등이 고혈당에 노출되면 단백질의 아미노기에 포도당이 붙어 Schiff base를 형성한 후 천천히 Amadori products(sugar protein)로 변형됩니다. 지금까지는 가역적이나 시간/농도 요인이 계속 가해지면 비가역적 반응(cross linking)이 일어나 이제는 혈당이 정상화되더라도 다시 회복  안 되는 AGE로 됩니다. 대표적인 형태가 imidazole-based cross links와 pyrrole-based cross-linkes입니다. AGE로 변형된 분자는 기능이 변형되고 대사율이 떨어져서 축적되어 기저막의 비 후와 단백에 대한 누수 성을 증가시켜 혈관의 변형, 탄력성 감소, 혈관 벽의 비후를 유도하고 대식세포와 조직세포의 수용체를 자극하여 cytokine과 여러 hydrolase의 분비를 증가시켜 세포의 증식과 분화 및 matrix의 분비를 유도하고 조직을 소화시키며 LDL에 달라붙어 혈관벽에 침착을 증가시키고 대식세포에 의한 청소를 떨어뜨리며 혈관 내피 세포막을 변형시켜 응고성을 증가시키는 등의 변화를 초래합니다. 또한 DNA와 핵단백질도  AGE로 변형될 수 있어 기능에 변화가 오거나 돌연변이의 확률이 높아집니다. 증가한 폴리올은 알도스나 케토스로부터 환원되어 형성되는 알코올입니다. 동물조직에서는 D-포도당이 알도스 환원 효소에 의해 소르비톨이 되고 다시 소르비톨 탈수효소에 의해 D-과당이 되며 이 과정을 폴리올 경로라고 합니다. 이 알도스 환원효소는 친화력이 낮기 때문에 정상인에게서는 이 폴리올 경로가 활성화되어 있지 않으나 당뇨병 환자에서는 고혈당이 있어 소르비톨과 과당이 많이 생기는데 이 두 물질은 세포 내에 축적이 되어 세포와 조직에 손상을 가져옵니다. 특히 소르비톨의 수정체 축적은 삼투압의 증가로 물을 끌게 되어 굴절률에 변동을 주고 백내장의 발생에도 영향을 줍니다. 신경세포 내에도 소르비톨이 축적되어 신경병증의 발생에 기여하며 혈관 내피세포의 손상에도 소르비톨이 기여를 합니다.